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HIV: Eine Entdeckung zur Erschließung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse und weltweiter Fortschritte bei der Gesundheitsvorsorge (Nobel-Vortrag)

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खंड:
121
साल:
2009
भाषा:
german
पृष्ठ:
7
DOI:
10.1002/ange.200901918
फ़ाइल:
PDF, 561 KB
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The Physical Origin of Saytzeff’s Rule

साल:
2009
भाषा:
english
फ़ाइल:
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Die Suche nach infektiösen Ursachen für Krebserkrankungen beim Menschen: wo und warum (Nobel-Vortrag)

साल:
2009
भाषा:
german
फ़ाइल:
PDF, 1.68 MB
Nobelaufstze

HIV/AIDS

DOI: 10.1002/ange.200901918

HIV/AIDS

HIV: Eine Entdeckung zur Erschließung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse und weltweiter Fortschritte bei
der Gesundheitsvorsorge (Nobel-Vortrag)**
Franoise Barr-Sinoussi*
AIDS · HIV · Nobel-Vortrag · Virologie

Die Anfnge
Die Geschichte beginnt vor mehr als 25 Jahren mit den
ersten klinischen Beobachtungen einer neuen alarmierenden
Epidemie. Im Juni 1981 berichteten rzte in den Vereinigten
Staaten zum ersten Mal ber Flle von Pneumocystis carinii
bei homosexuellen Mnnern.[1] In der Folge wurden in
Frankreich die ersten Flle einer Krankheit beobachtet, die
spter unter der Bezeichnung AIDS Berhmtheit erlangen
sollte. Damals arbeitete ich mit Luc Montagnier und JeanClaude Chermann am Institut Pasteur. Im Dezember 1982
setzten sich rzte aus Frankreich mit uns in Verbindung und
stellten uns Material aus der Lymphknotenbiopsie eines
AIDS-Patienten zur Verfgung, aus dem das tiologische
Agens isoliert werden sollte.
Zu der Zeit wurde von der Hypothese ausgegangen, dass
das fr AIDS verantwortliche tiologische Agens ein Retrovirus sein knnte. Das einzige damals nachgewiesene
menschliche Retrovirus war das humane T-Zell-lymphotrope
Virus (HTLV), von dem bekannt war, dass es eine Transformation der T-Zellen verursachte. Es htte daher nahe gelegen, die Zellen aus der Lymphknotenbiopsie zu kultivieren
und lediglich zu beobachten, ob eine Transformation von TZellen stattfand. Glcklicherweise gingen wir nicht davon
aus, dass HTLV notwendigerweise die Ursache der Krankheit
war, und entschieden, dem Kulturberstand alle drei bis vier
Tage Proben zu entnehmen, um sie auf RT-Aktivitt (RT =
reverse Transkriptase) zu untersuchen. Tatschlich konnten
wir eine solche RT-Aktivitt zunchst beobachten, die dann
kurze Zeit spter, in Korrelation mit Zelltodereignissen,
wieder abnahm. Zuerst dachten wir an eine auf Gewebekomponenten der Kultur zurckzufhrende Toxizitt, doch
nach Zugabe frischer Lymphozyten und frischer Komponenten zur Kultur wurde d; as gleiche Zelltodphnomen in Korrelation mit dem Auftreten einer RT-Aktivitt beobachtet.
Wir folgerten daraus, dass das Virus selbst fr das Phnomen
verantwortlich war.
Ein erster Bericht ber die Isolierung dieses neuen humanen Retrovirus (damals bekannt als LAV, Lymphoadenopathie-assoziiertes Virus) wurde im Mai 1983 verffentlicht.[2]
Darin beschrieben wir, dass LAV auf peripheren mononukleren Blutzellen und auf Nabelschnurblut-Lymphozyten
vermehrt werden konnte. Weiterhin beschrieben wir das
virale Protein p25 und stellten insbesondere fest, dass keine
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oder nur geringe Kreuzreaktivitt mit HTLV-1-Proteinen
festzustellen war, was darauf hinwies, dass wir es mit einem
neuen menschlichen Virus zu tun hatten. Im gleichen Bericht
zeigten wir auf, dass bei einem zweiten von AIDS betroffenen
Patienten Antikrper gegen LAV vorhanden waren. Doch
der Bericht ber das Virus war erst der Anfang.
Die Isolierung des Virus reichte nicht aus, um die Fachwelt davon zu berzeugen, dass das Virus mit AIDS in Zusammenhang stand. Daher war es entscheidend, das Virus
weiter zu charakterisieren und eine eindeutige Verbindung
zwischen dem Virus und der Krankheit nachzuweisen, damit
die Fachwelt und die relevanten Behrden zu berzeugen
waren, dass das neu isolierte Virus das fr die aufkommende
Epidemie urschliche Agens war. 1983 entschieden wir, sofort
alle anderen im Labor durchgefhrten Forschungsprojekte
auszusetzen (einschließlich von Untersuchungen, ob MMTVSequenzen mit Brustkrebs in Zusammenhang gebracht
werden knnen – eine noch heute gltige Hypothese) und ein
Netzwerk effizienter Kooperationen mit rzten, Immunologen und Molekularbiologen aufzubauen. Um bestimmen zu
knnen, ob das neu isolierte Virus tatschlich fr die Erkrankung verantwortlich war, von der AIDS-Patienten betroffen waren, entwickelten wir in kurzer Zeit einen serologischen Test zur Durchfhrung sero-epidemiologischer Untersuchungen.[3] Bedeutsam ist, dass dieser Test in der Folge
als Diagnoseinstrument fr Blutuntersuchungen zum Einsatz
kam. Die Entwicklung des Diagnosetests wurde durch eine
enge und effiziente Partnerschaft mit dem privaten Wirtschaftssektor, namentlich mit Sanofi Pasteur, ermglicht.
1984 verffentlichten Gallo sowie Levy und Mitarbeiter
Berichte, die die Identifizierung des fr AIDS urschlichen
Agens besttigten.[4, 5]

[*] Prof. F. Barr-Sinoussi
Institut Pasteur, Unit of Regulation of Retroviral Infections
Department of Virology
25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris, Cedex 15 (Frankreich)
[**] Copyright The Nobel Foundation 2008. Wir danken der NobelStiftung, Stockholm, fr die Genehmigung zum Druck einer deutschen Fassung des Vortrags.

 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

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Nobelaufstze

F. Barr-Sinoussi

Vom Krankenbett zum Labor und zurck
Die HIV-Forschung sttzte sich in diesen ersten Jahren
auf ein Wechselspiel zwischen klinischen Befunden, Grundlagenforschung im Labor und der daraus folgenden Entwicklung klinischer Instrumentarien. Die Identifizierung und
anfngliche Charakterisierung des Virus fhrte zu den ersten
diagnostischen Tests, mit denen das Virus durch Blutuntersuchungen nachgewiesen werden konnte, und folglich zur
Prvention einer bertragung durch Blut und Blutprodukte.
Das zunehmende Wissen ber das Virus, seine bewiesene
Verbindung zu AIDS und seine bertragungswege fhrten
zur Einrichtung von Beratungs- und Untersuchungsprogrammen mit dem Ziel der Prvention sexueller bertragungen. Die Kenntnis, dass dieses Virus Zellen infizierte, die
den CD4-Rezeptor tragen,[6–8] und die Tatsache, dass HIV
zytopathogen auf CD4-Lymphozyten wirken konnte, war die
Grundlage fr eine berwachung von CD4-Zellen bei HIVinfizierten Patienten. Die Charakterisierung der viralen RTAktivitt war die Begrndung fr den ersten Einsatz von
Azidothymin (AZT) als Therapie fr HIV-Patienten[9] und
insbesondere zur Verhinderung einer Mutter-Kind-bertragung von HIV. Berichte ber erste Beobachtungen einer
Resistenz gegen die Monotherapie ließen schnell darauf
schließen, dass die Wirksamkeit von AZT allein begrenzt war.
Diese Beobachtungen fhrten in den frhen 90er Jahren zur
Entwicklung der kombinierten Therapie, auch bekannt als
hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART). Die Klonierung und Sequenzierung des HI-Virus,[10, 11] durchgefhrt von
Molekularbiologen am Institut Pasteur, stellten das notwendige Basiswissen zur Verfgung, um die virale Last zu bestimmen und Resistenzentwicklungen gegenber der Therapie zu berwachen (Abbildung 1).
Die Klonierung und Sequenzierung des HI-Virus ermglichten auch, einen Einblick in die ungeheure Diversitt und
den Ursprung von HIV zu gewinnen. Frhe Studien wiesen
darauf hin, dass HIV-1 aus der bertragung eines Virus von
Schimpansen auf Menschen hervorgegangen sein knnte. In
Zusammenarbeit mit dem Centre Pasteur in Kamerun konnte
eine neue Gruppe von HIV-1 identifiziert werden (isoliert aus
einer weiblichen Person mit AIDS): die HIV-1-Gruppe N, die
sich von den Gruppen O und M unterscheidet. In der Sequenzierung von Affenviren konnte ein Schimpansenvirus
isoliert werden, das sehr eng mit der HIV-1-Gruppe N verwandt ist.[12,13]

Franoise Barr-Sinoussi wurde 1947 in Paris
geboren. Sie promovierte 1974 an der Facult des sciences de Paris und begann 1975
ihre wissenschaftliche Karriere am INSERM.
1986 wurde sie Laborleiterin, 1992 Abteilungsleiterin und 1996 Professorin und Leiterin der Forschungsgruppe ber die Biologie
von Retroviren am Institut Pasteur. Zu ihren
wichtigsten Auszeichnungen neben dem Nobelpreis gehren der Knig-Faisal-Preis und
der Ehrenpreis der International AIDS Society. Im Jahr 2006 wurde sie zum Offizier der
Franzsischen Ehrenlegion ernannt.

5922

Abbildung 1. HIV-Forschung: vom Krankenbett zur Laborbank und
zurck.

Determinanten der HIV-Pathogenese
Seit der Entdeckung des Virus haben wir gelernt, dass
HIV-Infektionen sehr viel komplexer sind als ursprnglich
angenommen, wobei die Mechanismen, die zur AIDS-Pathogenese fhren, bis heute noch nicht vollstndig aufgeklrt
sind. Wir haben jedoch bedeutenden Einblick in das Virus
und in die Evolution der durch das Virus verursachten
Krankheit gewonnnen. Zum Beispiel wissen wir heute, dass
sich das Virus bald nach einer HIV-Infektion in die Wirtszellen integriert und dabei dauerhafte Reservoire bildet.
Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Zusammenhang
zwischen Krankheitsentwicklung und -progression und der
Viruslast besteht: Tatschlich korreliert die Spitzenviruslast
mit einem starken Abfall der Anzahl von CD4-Zellen, die mit
sinkender Viruslast teilweise wieder hergestellt werden.
Whrend der letzten Jahre haben wir bedeutende Fortschritte
erzielt und erkannt, dass die HIV-Infektion eine chronische
Immunaktivierung verursacht. Sehr bald nach der Virus-Exposition sind bei HIV-infizierten Patienten Marker allgemeiner und persistenter T-Zell-Aktivierung feststellbar.
Ausgehend von der engen Korrelation zwischen Immunaktivierung und Krankheitsverlauf knnten sich Marker fr die TZell-Aktivierung als bessere Prognosemarker fr den
Krankheitsverlauf herausstellen als die Viruslast oder die
Anzahl der CD4-Zellen. Heute ist weiterhin bekannt, dass
HIV-Infektionen zu einer frhen massiven Depletion von
CCR5+CD4+-Gedchtnis-T-Zellen im Magen-Darm-Trakt
fhren, verbunden mit einer Translokation mikrobieller
Produkte aus dem Darmlumen. Weitere Untersuchungen
werden notwendig sein, um zu bestimmen, ob die mikrobielle
Translokation Ursache oder Folge der massiven T-Zell-Depletion ist.[14, 15]
Die Entwicklung und der Verlauf der durch HIV verursachten Erkrankung stehen in enger Verbindung mit einer
Reihe von Determinanten, die sowohl das Virus selbst als
auch den Wirt betreffen. Tatschlich wird jeder individuelle
Krankheitsverlauf durch ein empfindliches Wechselspiel
zwischen viralen und wirtbezogenen Faktoren bestimmt. Das
Virus selbst unterliegt großen Vernderungen: Sowohl sein
Tropismus und seine Replikationsfhigkeit als auch die intrinsischen immunsupprimierenden Eigenschaften einiger

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Angewandte

HIV/AIDS

Chemie

viraler Proteine beeinflussen die Pathogenese der HIV-Infektion. Auch einige Wirtfaktoren tragen dazu bei, dass unterschiedliche HIV-infizierte Personen unterschiedliche
Krankheitsverlufe zeigen. Bei jedem Menschen ist die adaptive Immunantwort (einschließlich CD8- und CD4-spezifischer Zellantworten) sehr fein abgestimmt. Dadurch wird
die Infektion unterschiedlich kontrolliert. In gleichem Maße
fhren unterschiedliche genetische Polymorphismen von
Rezeptoren, Liganden und zentralen Immunproteinen zu
spezifischen Modulationen der Wirtantwort auf die HIV-Infektion. Vor kurzem wurde erkannt, dass Menschen und
nicht-menschliche Primaten eine Reihe von Proteinen besitzen, die eine Infektion mit HIV/SIV drosseln knnen und
somit eine entscheidende Rolle fr die intrazellulre angeborene Immunabwehr spielen. Kurz gesagt ist daher der
spezifische Verlauf der durch HIV hervorgerufenen Krankheit das Ergebnis eines komplizierten Wechselspiels zwischen
Virus und Wirt.

Natrliche Modelle des HIV-/AIDS-Schutzes
Natrliche Modelle bieten entscheidende Einblicke in die
Schutzmechanismen gegen HIV-Infektion und Krankheitsprogression.
Eine sehr kleine Zahl von Menschen (bekannt als exponierte Nichtinfizierte, EU, exposed uninfected) scheinen trotz
wiederholter HIV-Exposition einer Infektion gegenber resistent zu sein. Eine von uns in Vietnam durchgefhrte Studie
analysierte zwei Gruppen von Drogenkonsumenten mit gemeinsamer Nutzung von Injektionsnadeln. Beide Gruppen
waren mit Hepatitis-Viren und HTLV infiziert; eine Gruppe
jedoch war sowohl bei serologischen als auch bei PCR-Untersuchungen bestndig HIV-negativ. Zur Untersuchung der
an diesem natrlichen Schutz gegen eine Infektion mit HIV
beteiligten Mechanismen wurden die angeborenen Immunantworten der beiden Gruppen verglichen. Die beiden
Gruppen zeichneten sich durch einen wesentlichen Unterschied in der Aktivitt der natrlichen Killerzellen (NKZellen) aus; so zeigte die EU-Gruppe typischerweise eine
gesteigerte Aktivitt der NK-Zellen.[16] Wir fhrten weitere
Untersuchungen des NK-Repertoires im Zusammenhang mit
dieser gesteigerten Aktivitt durch. Die Analyse ergab bei
der EU-Gruppe ein im Vergleich zur Kontrollgruppe bzw.
HIV-infizierten Personen erhhtes Verhltnis von spezifischen NK-Rezeptoren. Darber hinaus exprimierten die
funktionalen aktivierten NK-Zellen bei der EU-Gruppe signifikant hhere Mengen an CD161-Rezeptoren als bei Kontrollpersonen. Dies legt nahe, dass bei den exponierten
Nichtinfizierten eine spezifische Untergruppe von NK-Zellen
am Schutz vor HIV-Infektion beteiligt ist.
Ein weiteres aufschlussreiches Modell sind die wenigen
Personen, die trotz einer Infektion mit dem Virus in der Lage
sind, seine Replikation unter Kontrolle zu halten. Obwohl
diese wenigen Menschen (bekannt als HIV-Controller oder
Elite-Controller) per Definition seit mindestens zehn Jahren
infiziert sind und keine antiretrovirale Behandlung erhalten,
liegt bei ihnen die Zahl der RNA-Kopien im Plasma unter der
Nachweisgrenze. Im Jahr 2007 berichteten wir ber die HIVAngew. Chem. 2009, 121, 5921 – 5927

supprimierende Fhigkeit der CD8-T-Lymphozyten von HIVControllern, die in der Lage sind, die HIV-Replikation in den
CD4-T-Zellen zu unterdrcken.[17, 18] Die Mehrheit der HIVController in dieser ersten Studie verfgt ber CD8-T-Zellen,
die infizierte CD4-T-Zellen eliminieren knnen. Weitere
Analysen zeigten bei HIV-Controllern zwar eine Aktivierung
der CD8-T-Zellen, die jedoch geringer ausfiel als bei HIVProgressoren, also Menschen mit fortschreitender HIV-Infektion. Auch wenn die meisten der HIV-Controller CD8-TZellen mit der Fhigkeit zur Suppression zu besitzen scheinen, so gibt es doch einige Personen, die dieses Merkmal nicht
aufweisen, das Virus aber trotzdem effizient unter Kontrolle
halten. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass es wahrscheinlich mehr als nur einen Immunmechanismus gibt, der
zur straffen Kontrolle der HIV-Replikation bei diesen wenigen glcklichen Individuen beitrgt.
Tiermodelle sind ein zentrales Element in vielen Bereichen der biomedizinischen Forschung. HIV und das eng damit
verwandte Gegenstck aus dem Tierreich, das Simiane Immundefizienzvirus (SIV), sind streng primatenspezifische
Viren. Daher spielen Affenmodelle, die einer SIV-Infektion
gegenber empfnglich sind, fr das Verstndnis der Infektion und des Krankheitsverlaufs eine Schsselrolle. Die
meisten der natrlich infizierten afrikanischen Primaten, wie
z. B. afrikanische Grne Meerkatzen, entwickeln im Gegensatz zu asiatischen Rhesusaffen kein AIDS und bieten daher
ein einzigartiges Modell zur Untersuchung von Schutzmechanismen gegen AIDS.[19, 20] Interessanterweise ist das SIVirus in der Lage, sich sowohl in Affenmodellen mit pathogener als auch apathogener Infektion zu vermehren. Das legt
nahe, dass die Virusreplikation nicht der alleinig bestimmende Faktor fr den Verlauf von AIDS ist. Beide Modelle
zeigen einen massiven Rckgang von CCR5+CD4+-Zellen im
Magen-Darm-Trakt. Eine teilweise Wiederherstellung der
CD4+-Zellen und das Fehlen der Apoptose gewhrleisten
jedoch, dass die Darmschleimhaut im Modell mit apathogener Infektion intakt bleibt, und hemmen somit die mikrobielle Translokation. Vergleichende Analysen der beiden Primatenmodelle zeigen, dass die T-Zell-Aktivierung whrend
der chronischen Phase der Virusinfektion der zentrale Unterschied zwischen den apathogenen und den pathogenen
Infektionen ist. Tatschlich ist die chronische T-Zell-Aktivierung das Kennzeichen fr HIV-1-Infektionen beim Menschen und pathogenen SIV-Infektionen bei Rhesusaffen. Das
Profil der T-Zell-Aktivierung wird jeweils durch die angeborene Immunantwort bestimmt, die insbesondere durch die
dendritischen Zellen vermittelt wird. Das Rhesusaffenmodell
zeigt eine anhaltendere Rekrutierung von plasmazytoiden
dendritischen Zellen (PDCs, die Hauptproduzenten von Interferon-a) in die Lymphknoten.[21, 22] In jngerer Zeit haben
wir zum Vergleich der Genprofile der beiden Primatenmodelle Mikroarrays verwendet. Hiermit konnten wir beobachten, dass Signalwege des Typ-1-Interferons in beiden
Modellen aktiviert werden, diese Aktivierung im Modell mit
nicht-pathogener Infektion jedoch nur in den sehr frhen
Phasen der Infektion erfolgt. Diese Beobachtung trgt zu der
Hypothese bei, dass in den sehr frhen Stadien der Infektion
Schlsselereignisse stattfinden, die bestimmenden Einfluss
auf den Krankheitsverlauf haben. Zwischen den Modellen

 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

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Nobelaufstze

F. Barr-Sinoussi

mit apathogener und pathogener Infektion lassen sich in der
frhen, akuten Phase der SIV-Infektion wichtige Unterschiede beobachten, darunter auch eine strkere Induktion
proinflammatorischer Zytokine bei der pathogenen Infektion
(Abbildung 2).

Abbildung 2. Vergleich der nicht-pathogenen und pathogenen SIVInfektion.

Die frhe, akute Phase der Infektion mit HIV scheint den
Krankheitsverlauf demzufolge ausschlaggebend zu bestimmen. Angesichts der Bedeutung dieser sehr frhen, auf die
Infektion folgenden Phase sollte verstrkt die Rolle der angeborenen Immunabwehr, der ersten Verteidigungslinie unseres Krpers gegen Infektionen, bedacht werden.
Durch ein In-vitro-Modell einer Cokultur von natrlichen
Killerzellen (NK) mit dendritischen Zellen (DCs), die das
natrliche Angriffsziel einer HIV-Infektion sind, konnte ein
detaillierterer Einblick in die Rolle des angeborenen Immunsystems fr HIV gewonnen werden. Dieses In-vitroModell zeigte auf, dass die Expression einer Reihe von
Oberflchenrezeptoren der NK-Zellen, insbesondere des
CD85j-Rezeptors, reduziert ist, wenn die Zellen mit infizierten DCs Kontakt haben. Wir beobachteten ebenfalls, dass die
Subpopulation von NK-Zellen, die den CD85j-Rezeptor exprimiert, in der Lage ist, die Vermehrung des HIV in DCs
stark zu unterdrcken.[23] Diese Unterdrckung wird durch
Inkubation mit monoklonalen Antikrpern gegen HLAKlasse I (die natrlichen Liganden von CD85j) nur teilweise
gemindert, jedoch durch Inkubation mit einem rekombinanten CD85j-Protein stark aufgehoben. Dies legt nahe, dass die
Interaktion zwischen CD85j und einem besonderen (noch
unbekannten) Liganden zu Signalwegen fhren knnte, die
fr die Suppression notwendig sind.
Zuknftige Forschungsarbeiten werden sich darauf konzentrieren mssen, ein besseres Verstndnis der komplexen
wechselseitigen Modulation („Crosstalk“) von dendritischen,
NK- und T-Zellen bei einer HIV-Infektion wie auch der
Modulation von Signalkaskaden und humoralen Faktoren zu
erarbeiten, die einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf
haben knnen (Abbildung 3).

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Abbildung 3. Mgliche Mechanismen der HIV-Kontrolle. Die Kontrolle
des HI-Virus kann durch ein komplexes Wechselspiel zwischen angeborenen und adaptierten Immunsystemen bestimmt sein. Natrliche
Killerzellen (NKs) knnten HIV durch direkte Eliminierung infizierter
Zellen oder durch Bereitstellen einer optimalen Zytokinumgebung kontrollieren. HIV-spezifische CD8-Zellen mit zytotoxischen Eigenschaften
knnten ebenfalls eine Schlsselrolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen. Weitere Kontrollmechanismen beruhen auf der Produktion von neutralisierenden Antikrpern und intrazellulren Restriktionsfaktoren, die in den Replikationskreislauf von HIV eingreifen.

HIV/AIDS: Der Stand der Epidemie im Jahr 2008
und zuknftige Ausrichtung
Ende 2007 lebten 33 Millionen Menschen mit HIV, im
gleichen Jahr hatten sich 2.7 Millionen neu mit dem Virus
infiziert, und weitere 2 Millionen waren an AIDS gestorben.[24] Diese Zahlen zeigen auf, dass HIV/AIDS noch immer
ein großes globales Gesundheitsproblem ist. Seit der Entdeckung des HIV sind enorme Fortschritte bei der Entwicklung
von antiretroviralen Medikamenten (ARV) erzielt worden,
ebenso wie bei ihrer Bereitstellung: Im Jahr 2002 erhielten
nur etwa 2 % der behandlungsbedrftigen Menschen eine
Therapie, seither ist diese Zahl auf 30 % im Jahr 2008 angestiegen. Trotz des deutlich verbesserten Zugangs zu Medikamenten kommen auf jeden Patienten, der eine Behandlung
mit ARV beginnt, zwei bis drei neue HIV-Infektionen. Die
Vorteile antiretroviraler Medikamente sind unbestreitbar.
Ihre Bedeutung kommt in Botsuana klar zu Tage, wo auf die
Einfhrung von ARV im Jahr 2002 ein Rckgang der AIDSbedingten Todesflle im Land folgte.
Doch trotz der immensen Vorteile antiretroviraler Therapien mssen noch immer viele Probleme aufgegriffen
werden. Die Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten
ist eine lebenslange Behandlung mit entsprechenden wirtschaftlichen Schranken. Bei lebenslanger Behandlung kann
es zudem auch zu Resistenzen gegen die Medikamente
kommen, zu Stoffwechselstrungen und Krebs. Es gibt keine
Heilung von HIV, und daher ist es wesentlich, alle prventiven Maßnahmen weiter zu untersuchen und zu frdern. Die
Tragfhigkeit von Prventionsprogrammen zur Verhinderung
von HIV-Infektionen ist erwiesen. Erfolge sind zu verzeichnen bei der Einschrnkung der sexuellen bertragung
(hauptschlich durch die Frderung des Kondomgebrauchs)
und der Einschrnkung der Mutter-Kind-bertragung von
HIV durch eine verbesserte Diagnosestellung und Einfhrung der antiretroviralen Behandlung fr HIV-positive
Schwangere. Forschungsarbeiten zu prventiven Maßnahmen
werden weiter gefhrt. Vor kurzem hat man erkannt, dass die

 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Angew. Chem. 2009, 121, 5921 – 5927

Angewandte

HIV/AIDS

Chemie

Beschneidung von Mnnern das Infektionsrisiko herabsetzen
kann und somit Teil eines umfassenden Prventionsplanes
sein knnte. Prventionsprogramme, die derzeit untersucht
werden, beinhalten Pr- und Postexpositionsprophylaxe, und
weitere Forschungsarbeiten ber spezifische antivirale Mikrobizide, die bisher nur enttuschende Resultate geliefert
haben, knnten zu positiven Ergebnissen fhren.
Trotz unzhliger Fortschritte im Bereich der HIV-Forschung in den letzten 25 Jahren stellen sich noch immer viele
neue Aspekte der HIV-Infektion und -Immunpathogenese
heraus. Klar ist, dass derzeit viele Bereiche in der HIV-Forschung eine nhere Untersuchung verlangen und viele Arbeitsgebiete von verstrkter Grundlagenforschung profitieren werden. Weitere Einsichten in die sehr frhen Stadien der
HIV-Infektion, einschließlich der Entstehung von Virusreservoirs und der induzierten Immunantworten, sind wesentlich fr die Entwicklung neuer Therapien und Impfstrategien. Zur zuknftigen Ausrichtung neuer Interventionsstrategien, die noch detaillierter untersucht werden sollten,
zhlen z. B. die Identifizierung neuer Angriffspunkte und der
Einsatz von siRNA zur Begrenzung der HIV-Infektion. Die
letzten Jahre haben die zentrale Rolle der chronischen Immunaktivierung fr den Krankheitsverlauf unterstrichen.
Sollte nachgewiesen werden, dass die mikrobielle Translokation zumindest teilweise fr diese Immunaktivierung verantwortlich ist, mssen Medikamente, mit denen die mikrobielle Translokation begrenzt werden kann, als alternative
Therapiestrategien geprft werden.
Ebenso wenig drfen Coinfektionen von HIV und anderen Krankheiten bersehen werden. Coinfektionen von HIVpositiven Patienten sind derzeit ein akutes volksgesundheitliches Problem. Weitere klinische Beachtung und Grundlagenforschung sind notwendig, um diese schwierige Aufgabe
anzugehen. Ein besonders augenflliges Beispiel ist die Coinfektion mit HIV und Tuberkulose: In Schwarzafrika und
anderen Regionen mit begrenzten Ressourcen ist die Tuberkulose eine der hufigsten Todesursachen bei HIV-positiven
Menschen.
Der ultimative Prventionsansatz wre ein wirksamer
Impfstoff gegen HIV. Doch HIV wartet mit diversen wissenschaftlichen Herausforderungen auf. HIV ist ein Virus, das
sich durch ein hohes Maß an genetischer Variabilitt auszeichnet, die dem Virus hilft, sich dem menschlichen Immunsystem zu entziehen. Die sehr frhe Bildung von Virusreservoirs, wie sie fr HIV charakteristisch ist, erschwert die
Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs. Der Sachverhalt
wird zustzlich noch dadurch verkompliziert, dass die bertragung von HIV nicht nur durch das zellfreie Virus, sondern
auch durch Zell-Zell-Kontakt erfolgt, und es noch immer
unklar ist, welche Mechanismen die bertragung durch direkten Zellkontakt verhindern knnen. Um Fortschritte in
der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs zu erzielen, ist
das Verstndnis der komplexen Fehlfunktionen des Immunsystems wesentlich, die nach der Infektion durch HIV
schneller induziert werden als die spezifische Immunantwort.
Ein zentraler Schritt in der Entwicklung eines wirksamen
Impfstoffs wird in der Identifikation und Definition der viralen Determinanten liegen, die fr frhe pathogene Signale
und Mechanismen verantwortlich sind, sodass solche schdAngew. Chem. 2009, 121, 5921 – 5927

lichen, pathogenen Wege verhindert werden knnen (Abbildung 4).[25–27] Neben unverzichtbarer Grundlagenforschung
verlangt die Entwicklung eines effizienten HIV-Impfstoffs
aber auch innovative und kreative HIV-Impfstrategien im
Rahmen eines klar definierten internationalen Ansatzes zur
Frderung der Zusammenarbeit.

Abbildung 4. Zuknftige Strategien der Impfstoff-Forschung.
CTL = zytotoxische T-Lymphozyten.

Nutzen jenseits von HIV/AIDS
HIV kann ein starkes Instrument zur Gewinnung zuknftigen Wissens sein. Die HIV-Forschung hat maßgeblich
zum Verstndnis der empfindlichen Verhltnisse der VirusWirt-Wechselwirkung beigetragen. Fortdauernde Bemhungen, dieses komplexe Virus zu begreifen, haben neue zellulre
Partner aufgedeckt, die an der Infektionskontrolle beteiligt
sein knnten. HIV kann dabei helfen, neue Rezeptoren und
Liganden sowie neue Signalwege zu identifizieren. Zuknftige Forschung zum Verstndnis der HIV-induzierten Immunantworten wird weitergehende Informationen zum
komplexen Wechselspiel zwischen angeborener und adaptiver Immunitt hervorbringen. Dieses Wechselspiel ist wesentlich fr die Induktion einer wirksamen Immunantwort
auf Infektionen, und die Aufklrung dieser Mechanismen
wird sich auch fr andere Krankheiten als wichtig herausstellen.
Angesichts der Schwierigkeiten bei der Entwicklung eines
wirksamen Impfstoffs gegen HIV mssen wir neue, innovative und kreative Konzepte und Strategien fr Impfungen
gestalten. Diese neuen Strategien knnen wahrscheinlich
auch fr die Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Infektionskrankheiten oder gar Krebs hilfreich sein.
Der Einsatz von lentiviralen Vektoren in der Gentherapie
verschiedener Erkrankungen, darunter z. B. zystische Fibrose
und Muskeldystrophie, ist bereits umfassend untersucht.
Trotz einiger Rckschlge sind neue und vielversprechende
Ergebnisse sehr ermutigend. Dieser Bereich befindet sich
noch in einem sehr frhen Stadium, doch knnen weitere
Forschungsarbeiten zu neuen Strategien fr die Therapie
fhren.

 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

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Nobelaufstze

F. Barr-Sinoussi

Verbesserung der globalen Gesundheit: eine Schlsselrolle des Kampfs gegen HIV/AIDS
Der Kampf gegen HIV ist außerdem eine wichtige, zentrale Komponente bei der Verbesserung der globalen Gesundheit. Mittlerweile wird weitgehend anerkannt, dass Investitionen in die Gesundheit ein zentrales Element nachhaltiger Entwicklung sind. In enger Zusammenarbeit mit
Programmen der einzelnen Lnder zu HIV/AIDS haben internationale Anstrengungen insgesamt zu einer Verbesserung
der globalen Gesundheit gefhrt, die nicht ausschließlich
HIV-Infizierten zugute kommt. Weltweite Interventionen
gegen HIV/AIDS strken lokale Infrastrukturen, tragen bei
zum Ausbau von Kapazitten, erhhen die Humanressourcen
und fhren so in hohem Maße zu Verbesserungen im Gesundheitswesen der jeweiligen Lnder (Abbildung 5).

HIV, sondern beschftigen sich auch mit anderen Infektionen. Heute erhalten etwa 30 000 Patienten eine antiretrovirale Behandlung, und Kambodscha knnte durchaus eines
der ersten Lnder sein, die das Ziel des flchendeckenden
Therapiezugangs bis zum Jahr 2010 erreichen. Ein solcher
Fortschritt wre ohne den festen politischen Willen der dortigen Regierung nicht mglich gewesen.
Es gibt noch viel zu tun, doch wir sind auf dem richtigen
Weg hin zu einer Welt ohne AIDS. Dieses Ziel wird mithilfe
eines Forschungsansatzes in der Tradition von Louis Pasteur
erreicht werden: kontinuierliche Grundlagen- und klinische
Forschung, sowohl staatliche als auch privatwirtschaftliche
Investitionen, das Eingreifen des Gesundheitswesens sowie –
und das sollte besonders anerkannt werden – die Mitarbeit
von Menschen, die mit HIV/AIDS leben.
Eingegangen am 24. Mrz 2009
Online verffentlicht am 27. Juni 2009
bersetzt von Gudrun Kthe, St. Leon-Rot

Abbildung 5. Nutzen jenseits von HIV: Verbesserung der globalen Gesundheitssysteme.

Der Einfluss von Interventionen gegen HIV/AIDS auf die
Verbesserung der Volksgesundheit kann am Beispiel Kambodschas exemplarisch dargestellt werden. Nach dem Zerfall
des Khmer-Regimes begannen wir 1994 eine Zusammenarbeit mit Kambodscha. Damals waren, wenn berhaupt, nur
extrem begrenzte Humanressourcen verfgbar. Wir begannen ebenso wie andere sehr schnell damit, die Menschen
auszubilden, die sehr eifrig und entschlossen waren, etwas
ber Fortschritte in der Wissenschaft und Medizin zu lernen.
1995 wurde am Institut Pasteur in Kambodscha die erste
Einrichtung fr freiwillige und vertrauliche Beratung und
Untersuchung (Voluntary and Confidential Counselling and
Testing, VCCT) geschaffen. Im Verlauf der Zeit haben wir
und andere an einer qualitativen Verbesserung der Humanressourcen im Land gearbeitet, und die Qualitt der gesundheitsbezogenen Infrastruktur sowie die Zahl der VCCTEinrichtungen hat sich betrchtlich erhht. Es gibt heute, im
Jahr 2008, mehr als 200 dieser Einrichtungen im gesamten
Land. Eine hnliche Entwicklung konnte bei medizinischen
Einrichtungen fr die Behandlung opportunistischer Infektionen und antiretroviraler Therapien verzeichnet werden.
Diese Einrichtungen finden sich berall im Land und decken
einen großen Teil des Gebiets ab. Sie bieten nicht nur
Dienstleistungen zur berwachung und Behandlung von

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